Die Grenzen der Polygenic Risk Scores („PRS“) für die Vorhersage des Krebsrisikos verdeutlichen den Bedarf an alternativen Methoden, die eine höhere Trennschärfe bieten, Krebsarten mit schlechter Prognose priorisieren und eine Reihe von Risikofaktoren berücksichtigen. Epigenetische Ansätze wie die WID-Tests sind vielversprechend für die Entwicklung wirksamerer und praktischerer Instrumente zur Vorhersage des Krebsrisikos, die letztlich dazu beitragen können, die Krebsmorbidität und -sterblichkeit zu senken.

Wachsende Skepsis und mögliche Gefahren

In den letzten Jahren gab es großes Aufsehen um die Verwendung von Polygenic Risk Scores (PRS) zur Vorhersage des Krebsrisikos. Eine wachsende Zahl von Experten ist jedoch skeptisch, ob PRS in der klinischen Praxis wirksam eingesetzt werden können (McCarthy Birney, 2021 Nature; Sud et al., 2023 BMJ). Die Trennschärfe der PRS ist derzeit zu gering, um praktisch hilfreich zu sein, und das Potenzial für Verbesserungen ist begrenzt (Zhang et al., 2020 Nat Commun).

Darüber hinaus weisen Studien darauf hin, dass ein auf die PRS ausgerichteter Ansatz Krebserkrankungen bei PatientInnen mit der schlechtesten Prognose übersehen könnte, die am meisten von einer frühen Intervention profitieren würden (Lopez Cardozo et al., 2023 JCO). Dies würde nicht nur zu einer Überdiagnose führen, sondern – was noch kritischer ist – zu einer unangemessenen Reduzierung der Vorsorgeuntersuchungen bei Frauen, die schließlich an Brustkrebs mit schlechter Prognose erkranken und die am meisten von einer Früherkennung profitiert hätten.

Anforderungen

Um diese Unzulänglichkeiten zu beheben, werden prädiktive Ansätze benötigt, die falsch-positive und -negative Ergebnisse minimieren, Personen mit hohem Risiko für Krebs mit schlechter Prognose erkennen und dynamisch darstellen, wie „nah“ eine Person an der Krebserkrankung ist. Neben der genomischen Veranlagung müssen diese Ansätze auch veränderbare interne und externe Faktoren berücksichtigen.

Eine vielversprechende Alternative

Vielversprechende Alternativen sind auf Epigenetik basierende Risikoprädiktionstests (Widschwendter et al., 2018 Nat Rev Clin Oncol), z. B. der WID-BC-Test zur Identifizierung von Brustkrebs mit schlechter Prognose (Barrett et al., 2022 Nat Commun). Das Epigenom, das sich auf chemische Modifikationen bezieht, die die Genexpression beeinflussen, ohne die DNA-Sequenz zu verändern, kann sowohl genetische als auch nicht-genetische Risikofaktoren integrieren. Durch die Analyse epigenetischer Muster in leicht zugänglichen Surrogatgeweben berechnen diese Tests WID-Indizes, die Indikatoren für das Krebsrisiko sind. WID-Tests wurden darauf trainiert, Personen mit dem höchsten Krebsrisiko und einer schlechten Prognose zu identifizieren, was gezielte und intensivere Vorsorgemaßnahmen ermöglicht. Dieser Ansatz kann dazu beitragen, die Vorsorgeuntersuchungen auf die Personen zu konzentrieren, die sie am dringendsten benötigen, und damit letztlich die Krebserkennung und die Behandlungsergebnisse zu verbessern.